納米制劑的核心突破（四）：基于脂質(zhì)的納米載體上市藥物案例深度分析

引言

脂質(zhì)體作為基于脂質(zhì)的納米載體的代表，憑借其靶向性、緩釋性和安全性優(yōu)勢(shì)，已成為藥物遞送領(lǐng)域的重要載體；在mRNA疫苗的推動(dòng)下，脂質(zhì)納米粒（LNP）技術(shù)也備受關(guān)注。本文將聚焦已上市的基于脂質(zhì)的納米載體藥物，梳理核心品種的市場(chǎng)表現(xiàn)，并通過典型案例分析其臨床價(jià)值。

全球上市核心品種

全球藥物市場(chǎng)已有多款基于脂質(zhì)的納米載體藥物產(chǎn)品獲批上市（見表一），其中，大多數(shù)產(chǎn)品為脂質(zhì)體注射劑，部分為吸入脂質(zhì)體制劑或LNP。

表一 全球已上市基于脂質(zhì)的納米載體藥物信息

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目前主要應(yīng)用于腫瘤治療，部分應(yīng)用于抗真菌感染及鎮(zhèn)痛麻醉等領(lǐng)域。脂質(zhì)體在不同領(lǐng)域應(yīng)用的優(yōu)勢(shì)如下：

（1）腫瘤治療：提高療效，降低毒性

脂質(zhì)體在腫瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用最為廣泛。主要得益于脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)賦予藥物更好的靶向作用，使其能夠通過高通透性腫瘤血管在腫瘤組織富集，從而提高藥效并減少正常組織損傷。此外，將藥物包封于磷脂雙分子層中，可延長(zhǎng)藥物循環(huán)時(shí)間，進(jìn)一步增強(qiáng)療效。

（2）抗真菌治療：突破生物屏障，提升療效

脂質(zhì)體在抗真菌領(lǐng)域的應(yīng)用主要體現(xiàn)在降低毒性、提高藥物穿透力。真菌感染，特別是侵襲性真菌感染，對(duì)免疫缺陷人群（如癌癥患者、器官移植患者）威脅極大。而傳統(tǒng)抗真菌藥物因腎毒性高，臨床應(yīng)用受限。脂質(zhì)體遞送能減少腎毒性，提高藥物在感染部位的濃度；與生物膜融合，促進(jìn)藥物進(jìn)入真菌細(xì)胞，提高殺菌效果。

（3） 鎮(zhèn)痛麻醉：長(zhǎng)效鎮(zhèn)痛，減少阿片類依賴

脂質(zhì)體在鎮(zhèn)痛領(lǐng)域的應(yīng)用主要依賴緩釋技術(shù)，通過脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)延緩藥物釋放，有效延長(zhǎng)鎮(zhèn)痛時(shí)間，同時(shí)降低系統(tǒng)毒性風(fēng)險(xiǎn)。相較于傳統(tǒng)局部麻醉藥，脂質(zhì)體麻醉劑能將鎮(zhèn)痛時(shí)間顯著延長(zhǎng)；減少阿片類藥物依賴，降低術(shù)后疼痛管理對(duì)阿片類藥物的需求；提升安全性，降低中樞神經(jīng)和心血管不良反應(yīng)。

中國(guó)市場(chǎng)表現(xiàn)

市場(chǎng)規(guī)模：2016-2019年脂質(zhì)體注射劑銷售額從32.7億元增至62.2億元（CAGR 23.9%），2020年后因疫情及創(chuàng)新療法沖擊略有下滑（見表二）。目前中國(guó)上市的脂質(zhì)體制劑品種較少(詳見表三)  

表二 2016-2021年國(guó)內(nèi)公立醫(yī)院脂質(zhì)體市場(chǎng)銷售額及增速

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表三 國(guó)內(nèi)上市的脂質(zhì)體制劑產(chǎn)品名稱及生產(chǎn)單位

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主導(dǎo)品種：

鹽酸多柔比星脂質(zhì)體

里葆多（鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液）為Doxil?的國(guó)內(nèi)首仿藥。該藥品是國(guó)內(nèi)外首個(gè)納米藥物的仿制藥物，采用先進(jìn)的隱形脂質(zhì)體技術(shù)包封，具有被動(dòng)靶向特性的多柔比星新劑型，目前國(guó)內(nèi)多柔比星主要以脂質(zhì)體的方式銷售，如表四示，2021年在樣本醫(yī)院銷售額達(dá)46.9億元。市場(chǎng)份額石藥集團(tuán)占其中61%，常州金遠(yuǎn)27%，復(fù)旦張江12%。

1974年上市的鹽酸多柔比星注射劑對(duì)于治療急性白血?。馨图?xì)胞性和粒細(xì)胞性）、惡性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌（小細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌）、卵巢癌、骨及軟組織肉瘤、腎母細(xì)胞瘤、膀胱癌、甲狀腺癌、前列腺癌、頭頸部鱗癌、睪丸癌、胃癌、肝癌等均有良好的療效。其作用機(jī)理為直接作用于DNA，抑制DNA合成，也抑制RNA轉(zhuǎn)錄，缺乏特異性，殺敵一千自損八百。同時(shí)鹽酸多柔比星注射劑有心肌損傷、繼發(fā)性惡性腫瘤，外滲和組織壞死，嚴(yán)重的骨髓抑制等嚴(yán)重副作用，這些副作用嚴(yán)重限制了多柔比星在臨床中的應(yīng)用。

表四 2016-2021年公立醫(yī)院多柔比星制劑銷售額

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1995年上市的鹽酸多柔比星脂質(zhì)體-Doxil?是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)抗腫瘤納米藥物。將鹽酸多柔比星包載于PEG修飾的脂質(zhì)體中，該脂質(zhì)體在血液中可阻止調(diào)理素與其結(jié)合，從而降低與單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的親和力，延長(zhǎng)藥物在血液中的半衰期，增強(qiáng)療效。Doxil?藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)顯示至少90%的藥物在循環(huán)過程中仍保持脂質(zhì)體包被狀態(tài)。利用長(zhǎng)循環(huán)特性，Doxil?可更多透過腫瘤組織血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙，被動(dòng)地聚集在腫瘤組織周圍，更高效的將藥物輸送至腫瘤部位，而多柔比星注射液缺乏這種靶向能力，在體內(nèi)分布較為廣泛，無(wú)法精準(zhǔn)到達(dá)腫瘤組織。

除此之外，鹽酸多柔比星脂質(zhì)體相比于注射液在安全性也有提升。多柔比星注射液的半醌代謝物會(huì)在心肌細(xì)胞內(nèi)大量累積，引發(fā)不可逆的心肌損傷，心臟毒性發(fā)生率較高。多柔比星脂質(zhì)體的外層結(jié)構(gòu)能夠有效阻擋藥物與心肌細(xì)胞的直接相互作用，使得心肌細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度大幅降低，顯著降低了心臟毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。普通多柔比星注射液常常導(dǎo)致患者白細(xì)胞、血小板等血細(xì)胞數(shù)量急劇下降，使患者免疫力嚴(yán)重下降。多柔比星脂質(zhì)體則能最大限度地保護(hù)骨髓中的正常造血干細(xì)胞，維持患者正常的造血功能，減輕骨髓抑制程度。在鹽酸多柔比星注射液輸液過程中，因藥物外滲增加輸液部位組織壞死的風(fēng)險(xiǎn)。脂質(zhì)體可避免在輸液過程中藥物與輸液部位組織直接接觸，從而降低組織壞死風(fēng)險(xiǎn)。

將鹽酸多柔比星注射劑改為脂質(zhì)體后，極大增強(qiáng)了鹽酸多柔比星在臨床中的應(yīng)用。

紫杉醇脂質(zhì)體

紫杉醇作為一種天然抗癌藥物，由于其全新獨(dú)特的作用機(jī)制，目前在臨床上已經(jīng)廣泛用于乳腺癌、巢癌和部分頭頸癌和肺癌的治療。目前市場(chǎng)上有紫杉醇注射劑、紫杉醇脂質(zhì)體注射劑和白蛋白紫杉醇注射劑，綠葉制藥的力樸素?是全球唯一一個(gè)紫杉醇脂質(zhì)體產(chǎn)品。根據(jù)表五所示，2019年之前，紫杉醇脂質(zhì)體制劑銷量最高，隨著其強(qiáng)力競(jìng)品白蛋白紫杉醇制劑的后來(lái)居上，目前紫杉醇脂質(zhì)體制劑銷售額呈下降趨勢(shì)。

表五 2016-2021年公立醫(yī)院三種紫杉醇制劑銷售額情況

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紫杉醇注射劑于1992年12月29在FDA上市，處方組成為紫杉醇、無(wú)水乙醇、聚氧乙烯蓖麻油，美國(guó)原研的紫杉醇注射液是將紫杉醇溶于聚氧乙烯蓖麻油與無(wú)水乙醇的復(fù)合溶媒中，以增加溶解性。但是，該溶媒（聚氧乙烯蓖麻油）進(jìn)入人體后會(huì)引發(fā)組胺釋放，產(chǎn)生不同程度的過敏反應(yīng)和危及生命的超過敏反應(yīng)。為預(yù)防這些不良反應(yīng)，臨床用藥前需使用大劑量糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥以及專門的輸液設(shè)備。

針對(duì)不良反應(yīng)，2003年國(guó)內(nèi)上市的注射用紫杉醇脂質(zhì)體（力撲素?)處方組成為紫杉醇、卵磷脂、膽固醇、蘇氨酸、葡萄糖。脂質(zhì)體的脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)為難溶性藥物提供了很好的結(jié)合部位，可明顯改善紫杉醇的溶解性，同時(shí)可避免溶媒對(duì)人體的毒副作用。從源頭上解決了市售制劑因溶媒引起的不良反應(yīng)。臨床應(yīng)用程序也得以簡(jiǎn)化。國(guó)內(nèi)上市的紫杉醇脂質(zhì)體（力撲素?)在使用前與普通紫杉醇注射液一樣需要給予糖皮質(zhì)激素等抗過敏藥，且復(fù)溶后粒徑增大，藥物易泄漏，同樣存在一定安全隱患。但安全性較普通紫杉醇注射液有了較大的提升。

兩性霉素B脂質(zhì)體

注射用兩性霉素B脂質(zhì)體用于患有深部真菌感染的患者，以及因腎損傷或藥物毒性而不能使用有效劑量的兩性霉素B的患者。如表六，2016至2020年注射用兩性霉素B脂質(zhì)體銷售額逐年增長(zhǎng)，但2021年出現(xiàn)顯著下降。

表六 2016-2021年公立醫(yī)院兩性霉素B制劑及兩性霉素B脂質(zhì)體注射液銷售額

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兩性霉素B自1958年上市以來(lái)，在對(duì)抗深部真菌感染的領(lǐng)域中有著舉足輕重的作用。其能夠與敏感真菌細(xì)胞膜上的固醇相結(jié)合，對(duì)細(xì)胞膜的通透性受到損傷，細(xì)胞內(nèi)的重要物質(zhì)如核苷酸、鉀離子、氨基酸等不斷外漏，從而破壞細(xì)胞的正常生長(zhǎng)代謝，有效抑制真菌的生長(zhǎng)繁殖。兩性霉素B對(duì)新型隱球菌、皮炎芽生菌、組織胞漿菌等多種真菌都有強(qiáng)大的抑制作用，在治療真菌性肺炎、心內(nèi)膜炎、腦膜炎等嚴(yán)重感染時(shí)有著關(guān)鍵作用。傳統(tǒng)的兩性霉素B制劑是一把雙刃劍，在發(fā)揮良好抗菌作用的同時(shí)，也會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生較大的傷害，尤其是嚴(yán)重的腎毒性，以及寒戰(zhàn)、高熱、低鉀血癥等不良反應(yīng)。

兩性霉素B因溶解性極差，在傳統(tǒng)制劑中需使用增溶劑進(jìn)行增溶。兩性霉素B脫氧膽酸鹽進(jìn)入體內(nèi)后主要與血液中的LDL結(jié)合，因腎小管上皮細(xì)胞的LDL受體表達(dá)豐富，使其具有明顯的腎毒性。兩性霉素B在輸液的過程中可能會(huì)出現(xiàn)惡心、嘔吐和寒戰(zhàn)等不良反應(yīng)，這是由于兩性霉素B可被Toll樣受體2和單核細(xì)胞表面的跨膜信號(hào)蛋白CD14識(shí)別而誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子分泌，引發(fā)輸液相關(guān)不良反應(yīng)。

針對(duì)普通制劑的嚴(yán)重副作用，1997年8月11日在FDA上市的兩性霉素B脂質(zhì)體注射液（Ambisome?）利用脂質(zhì)體將兩性霉素B進(jìn)行包載，Ambisome?更容易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)豐富的組織，如肝、脾等攝取，從而減少了藥物在腎臟中的分布，大大降低了腎毒性。同時(shí)脂質(zhì)體可將TLR2型應(yīng)答轉(zhuǎn)變?yōu)門LR4型應(yīng)答，減少了促炎細(xì)胞因子的上調(diào)程度，進(jìn)而減弱了輸液反應(yīng)，極大提高了制劑的安全性。脂質(zhì)體中的兩性霉素B與真菌細(xì)胞膜上的麥角固醇具有更強(qiáng)的親和力，能夠更精準(zhǔn)地作用于真菌提高了藥物的療效。

總結(jié)

全球藥物市場(chǎng)基于脂質(zhì)的納米載體藥物已上市多款產(chǎn)品，廣泛應(yīng)用于臨床治療。除了目前已應(yīng)用的領(lǐng)域外，在其他領(lǐng)域也逐漸有所應(yīng)用。例如在眼部疾病治療中，使用脂質(zhì)體載藥體系治療眼部感染。此外，基于脂質(zhì)的納米載體在抗瘧疾治療、制備疫苗（如流感疫苗）、克服生物屏障（如血腦屏障，治療阿爾茨海默病）等方面也取得了不錯(cuò)的成果。

基于脂質(zhì)的納米載體藥物在全球和中國(guó)市場(chǎng)都展現(xiàn)出巨大的潛力和應(yīng)用前景，隨著研究的深入和新技術(shù)的應(yīng)用，預(yù)計(jì)將有更多基于脂質(zhì)的納米載體藥物問世，為疾病治療提供更多選擇。

參考文獻(xiàn)：

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[2]摩熵咨詢. 基于劑型改良的復(fù)雜注射劑分析——脂質(zhì)體篇