晶型研究干貨 | 如何實現(xiàn)超低含量復(fù)方外用制劑中原料藥晶型的分析？快來試試?yán)庾V技術(shù)吧！

低含量藥物及晶型分析的挑戰(zhàn)

低含量藥物因其特殊的制劑特性，一直是晶型分析領(lǐng)域的難點。低含量藥物通常指藥物規(guī)格極低、載藥量極少的制劑。例如，美國藥典將載藥量低于1%的藥物定義為低含量藥物，而英國藥典則將低于2mg或載藥量小于2%的制劑歸為此類。在這些藥物中的原料藥晶型分析面臨著諸多挑戰(zhàn)。

低含量藥物中原料藥含量極低，往往淹沒在大量的輔料之中。例如，常見的填充劑如甘露醇、乳糖、微晶纖維素等，其信號強度通常遠(yuǎn)高于原料藥。這使得常規(guī)分析方法所獲得的信號往往是藥物整體的信號，包括原輔料的混合信號。在這種情況下，原料藥的信號很容易被輔料信號掩蓋，從而難以準(zhǔn)確分析。

面對這一難題，關(guān)鍵在于能否精準(zhǔn)地分辨并檢測出藥物中極少量的原料藥，從而實現(xiàn)對原料藥晶型的獨立測定。如果能夠突破這一瓶頸，將為低劑量藥物的晶型分析開辟新的路徑。

案例：低含量復(fù)方混懸型乳膏中活性成分的晶型鑒別

項目背景（品種調(diào)研）：

對于半固體制劑，一般其活性成分含量相對比較低（通?！?%），比如丙酸氟替卡松乳膏中活性成分僅有0.05%。對于混懸型復(fù)方制劑，比如復(fù)方酮康唑乳膏、復(fù)方曲安奈德乳膏、復(fù)方克霉唑乳膏、復(fù)方新霉素地塞米松乳膏以及阿達(dá)帕林過氧苯甲酰凝膠等，對于半固體制劑中活性成分的晶型鑒別采用常規(guī)方法分析具有一定難度。

本項目是阿達(dá)帕林過氧苯甲酰凝膠，目標(biāo)是實現(xiàn)混懸型低含量復(fù)方凝膠中活性成分的晶型鑒別。阿達(dá)帕林過氧苯甲酰凝膠是由法國Galderma首先研發(fā)并于2008年獲得 FDA 批準(zhǔn)上市的一種新型凝膠劑。其規(guī)格為每克凝膠中含 1mg(0.1%)Adapalene 和 25mg(2.5%)BPO。其適用于治療粉刺、膿包和丘疹的尋常痤瘡的皮膚病，亦可用于治療面部、胸和背部的痤瘡。阿達(dá)帕林過氧苯甲酰凝膠，是一種混懸型復(fù)方凝膠，其中阿達(dá)帕林及過氧苯甲酰在凝膠中不溶。

項目目標(biāo)：

對低含量復(fù)方混懸型乳膏中活性成分的晶型進(jìn)行鑒別

項目難點：

該品種為低含量半固體制劑，無法直接采用常規(guī)的晶型檢測手段進(jìn)行測試。比如常用的粉末X-射線衍射儀，即使目前的高性能設(shè)備長時間測試也仍受到嚴(yán)重的輔料干擾。若采用前處理方法，可能會導(dǎo)致晶型轉(zhuǎn)變。

開展思路：

拉曼光譜法研究外用半固體制劑中的API晶型具有獨特優(yōu)勢：

（1）樣品無需前處理，可以直接從液體媒介中采集API信號，防止前處理造成的轉(zhuǎn)晶。

（2）應(yīng)用拉曼技術(shù)采集制劑中API的單點拉曼光譜信號，因單次采集樣品信號面積小，可相對有效避開大量輔料的影響，采集到較強的API 信號。不僅能夠無損分析，而且信號較好，輔料干擾小。

（3）如圖所示，通過拉曼光譜無損的測試市售產(chǎn)品，通過拉曼成像結(jié)合多次單點測試，獲取了兩種活性成分的拉曼信號，并通過與兩種原料藥參照信號對比可以發(fā)現(xiàn)，市售產(chǎn)品的活性成分1信號排除空白輔料和阿達(dá)帕林的信號后，與過氧苯甲酰的拉曼信號基本一致，市售產(chǎn)品的活性成分2信號與阿達(dá)帕林的拉曼信號基本一致。說明通過拉曼可以無損、快速對于低含量復(fù)方半固體制劑中活性成分進(jìn)行晶型鑒別。

圖1 低含量復(fù)方混懸型乳膏的拉曼圖譜

拉曼光譜技術(shù)的優(yōu)勢

拉曼光譜是一種強有力的分析技術(shù)，與其它常規(guī)分析技術(shù)相比，它具有很多優(yōu)勢，主要體現(xiàn)在以下幾個方面：

>>豐富的化學(xué)/分子分析

拉曼光譜包含的信息非常豐富，通過探測化學(xué)鍵的振動，它可以從分子層面給出樣品的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征。借助于拉曼光譜數(shù)據(jù)庫，拉曼光譜可以用來表征材料的組成，也可快速對未知材料進(jìn)行定性分析。

>>精準(zhǔn)（結(jié)晶度、多晶型、相變）

除了一般的材料的鑒定和表征之外，拉曼光譜還可以提供更精細(xì)的信息，如結(jié)晶度、多晶型、相變、應(yīng)力、蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)以及氫鍵等。

>>快速高效，無需樣品前處理

拉曼光譜是一種非?？焖俚姆治龇椒?，數(shù)據(jù)采集時間相對較短，一般情況下僅需要幾秒鐘即可得到優(yōu)質(zhì)光譜，并且不需要使用有機溶劑，同時樣品制備步驟較短或無需制備。與很多其他分析技術(shù)不同的是，拉曼分析無需預(yù)先對樣品進(jìn)行溶解、研磨、玻璃化、壓片之類的處理。并且無論是固體、液體、漿狀物或者氣體樣品，都可以在它們的本征狀態(tài)下直接進(jìn)行測試。

>>樣品需求量少

相比于其他幾種研究方法，拉曼光譜所需的樣品數(shù)量更少。

>>顯微空間分辨率

使用共聚焦顯微拉曼光譜儀，能夠在亞微米量級的空間分辨率上實現(xiàn)高靈敏度的顯微分析。因此，可以方便對單個顆粒，或者樣品上特定的區(qū)域進(jìn)行分析。顯微拉曼光譜保留了以上所述的其它所有優(yōu)勢。

>>適合原位、離體和活體分析

因為拉曼光譜是非接觸無損技術(shù)，所以特別適合真正的原位分析。它可以用來在反應(yīng)器皿內(nèi)監(jiān)控化學(xué)反應(yīng)，并且不會干擾反應(yīng)的進(jìn)行。同時，水對它的影響微弱，使得拉曼光譜可以用來進(jìn)行離體的或者在體的活體分析。

新陽唯康的優(yōu)勢

新陽唯康是國內(nèi)率先將拉曼光譜技術(shù)應(yīng)用于半固體制劑固態(tài)表征的企業(yè)，配備全國最頂尖的拉曼設(shè)備，可實現(xiàn)API占比最低0.05%的鑒定。

同時，新陽唯康擁有龐大的藥物輔料數(shù)據(jù)庫，信息全面。未來還將搭建智能化數(shù)據(jù)檢索系統(tǒng)，完善數(shù)據(jù)挖掘及數(shù)據(jù)分析能力。通過數(shù)據(jù)庫內(nèi)的信息搜索比對，能夠?qū)ξ粗o料進(jìn)行快速精準(zhǔn)鑒別，大大加速藥物研發(fā)進(jìn)程，為仿制藥一致性研究評價保駕護(hù)航。

我們專注深耕藥物晶型和復(fù)雜制劑科學(xué)領(lǐng)域，致力于為客戶在研發(fā)效率、仿制藥品質(zhì)、生產(chǎn)質(zhì)控及知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)等核心領(lǐng)域創(chuàng)造價值。

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