藥物晶型研究 | 透皮貼劑研發(fā)必看！一個(gè)案例告訴你，透皮貼劑活性成分存在形式的研究有多關(guān)鍵！

近年來，外用貼劑因其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)而備受關(guān)注。它能避開肝臟的首過效應(yīng)，減少藥物對(duì)胃腸道的化學(xué)與生物刺激，降低副作用的發(fā)生概率。同時(shí)，由于藥物的靶向性較好，使用劑量也大幅減少，患者使用更加方便。據(jù)數(shù)據(jù)研究顯示，未來10年，透皮給藥制劑將以兩位數(shù)的年復(fù)合增長率快速增長，遠(yuǎn)超醫(yī)藥工業(yè)的平均增長率。目前，美國和日本的透皮給藥制劑市場(chǎng)規(guī)模最大，均約為26億美元，德國則約3.7億美元。近幾年，透皮貼劑在國內(nèi)也逐漸成為研究熱點(diǎn)。

CDE透皮貼劑研究指導(dǎo)原則

對(duì)于外用制劑，如乳膏、凝膠、貼膏等劑型，一般屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定的體系。2020年12月23日 CDE發(fā)布了《化學(xué)仿制藥透皮貼劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中要求對(duì)制劑中原料藥熱力學(xué)穩(wěn)定性進(jìn)行研究，以評(píng)估生產(chǎn)和儲(chǔ)存過程中析晶、沉淀或成鹽的風(fēng)險(xiǎn)，以及對(duì)產(chǎn)品性能的影響。

以羅替高汀貼片（商品名：優(yōu)普洛?）為例，它于2006年獲得歐洲藥物管理局（EMA）批準(zhǔn)上市，是首個(gè)用于治療帕金森病的透皮貼劑，具有里程碑意義。然而，上市后不久，羅替高汀貼片被發(fā)現(xiàn)析出了雪花狀晶體，經(jīng)分析為一種更穩(wěn)定但溶解性更差的晶型Form II，而原晶型為Form I，因此在2008年被迫撤市。幸運(yùn)的是，通過改進(jìn)工藝，解決了析晶問題，羅替高汀貼片得以重新上市。據(jù)統(tǒng)計(jì)，僅2022年一年，其銷售額就達(dá)到了23.78億。

圖1-羅替高汀貼片中析出的羅替高汀晶體 源于參考文獻(xiàn)[1]

外用制劑中活性成分存在形式研究

案例分析

項(xiàng)目背景：

本項(xiàng)目是某凝膠類貼劑，目標(biāo)是判斷自制制劑中活性成分存在形式，同時(shí)對(duì)比參比制劑與自制制劑中活性成分存在形式是否一致。

項(xiàng)目目標(biāo)：

研究溶解型外用制劑中活性成分存在形式（溶解或析出）

項(xiàng)目難點(diǎn)：

1、低含量。在外用制劑中活性成分的占比一般比較低（通?！?%）。而其中存在少量的析晶時(shí)，傳統(tǒng)方法更加難以檢測(cè)出來。

2、輔料干擾。在外用制劑中一般會(huì)存在其他不溶性輔料，比如二氧化鈦等，通過傳統(tǒng)的顯微鏡觀察無法區(qū)分析出的活性成分與不溶性輔料。

3、熱力學(xué)不穩(wěn)定性。外用制劑一般屬于一種熱力學(xué)亞穩(wěn)定態(tài)，對(duì)外用制劑進(jìn)行一定的預(yù)處理容易導(dǎo)致預(yù)處理過程的存在形式轉(zhuǎn)變，導(dǎo)致測(cè)試結(jié)果與產(chǎn)品狀態(tài)不同。

開展思路：

1、拉曼光譜是一種分子振動(dòng)光譜，拉曼散射反映的是分子的極化率變化。即對(duì)非極性鍵的振動(dòng)更加靈敏，其與紅外光譜是一種互補(bǔ)關(guān)系。對(duì)于晶態(tài)物質(zhì)而言，由于晶格的對(duì)稱振動(dòng)的不同，不同晶型具有不同拉曼位移。當(dāng)活性成分溶解于輔料中時(shí)，晶格不再存在，在輔料分子的影響下，活性成分分子的振動(dòng)受到一定的影響。其固態(tài)信號(hào)與溶解后信號(hào)可能存在差異，這提供了鑒別溶解和固態(tài)API的理論依據(jù)。

2、共聚焦顯微拉曼光譜儀對(duì)樣品的測(cè)試是一種無損的方式，樣品無需前處理。同時(shí)由于其共聚焦后的光斑更小，也盡可能的避免一些輔料信號(hào)的干擾。其拉曼成像的功能，提供了較大區(qū)域內(nèi)的原輔料分布情況。結(jié)合顯微鏡功能，可以快速定位類似固體顆粒，并通過拉曼鑒別確證固體顆粒的成分。

通過拉曼光譜顯微鏡目視觀察，發(fā)現(xiàn)貼劑中存在少量團(tuán)聚物，但無明顯顆粒。技術(shù)人員運(yùn)用拉曼成像結(jié)合單點(diǎn)信號(hào)采集，發(fā)現(xiàn)少量團(tuán)聚物信號(hào)屬于輔料，其他團(tuán)聚物均未檢測(cè)到固態(tài)活性成分信號(hào)，表明貼劑中活性成分沒有析晶，其研究結(jié)果與參比制劑一致。

拉曼光譜技術(shù)的優(yōu)勢(shì)

拉曼光譜是一種強(qiáng)有力的分析技術(shù)，與其它常規(guī)分析技術(shù)相比，它具有很多優(yōu)勢(shì)，主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：

>>豐富的化學(xué)/分子分析

拉曼光譜包含的信息非常豐富，通過探測(cè)化學(xué)鍵的振動(dòng)，它可以從分子層面給出樣品的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征。借助于拉曼光譜數(shù)據(jù)庫，拉曼光譜可以用來表征材料的組成，也可快速對(duì)未知材料進(jìn)行定性分析。

>>精準(zhǔn)（結(jié)晶度、多晶型、相變）

除了一般的材料的鑒定和表征之外，拉曼光譜還可以提供更精細(xì)的信息，如結(jié)晶度、多晶型、相變、應(yīng)力、蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)以及氫鍵等。

>>快速高效

拉曼光譜是一種非常快速的分析方法，數(shù)據(jù)采集時(shí)間相對(duì)較短，一般情況下僅需要幾秒鐘即可得到優(yōu)質(zhì)光譜，并且不需要使用有機(jī)溶劑，同時(shí)樣品制備步驟較短或無需制備。

>>無需樣品前處理，樣品需求量少

拉曼光譜是一種無損技術(shù)，并且無需樣品制備。因而，它可以用于藥物晶型分析，特別是需要保持樣品原貌以備繼續(xù)使用其它技術(shù)手段進(jìn)行分析的樣品。相比于其他幾種研究方法，拉曼光譜所需的樣品數(shù)量更少。

>>顯微空間分辨率

使用共焦顯微拉曼光譜儀，能夠在亞微米量級(jí)的空間分辨率上實(shí)現(xiàn)高靈敏度的顯微分析。因此，可以方便的對(duì)單個(gè)顆粒，或者樣品上特定的區(qū)域進(jìn)行分析。顯微拉曼光譜保留了以上所述的其它所有優(yōu)勢(shì)。

>>適合原位、離體和活體分析

因?yàn)槔庾V是非接觸無損技術(shù)，所以特別適合真正的原位分析。它可以用來在反應(yīng)器皿內(nèi)監(jiān)控化學(xué)反應(yīng)，并且不會(huì)干擾反應(yīng)的進(jìn)行。水對(duì)拉曼光譜的影響微弱使得它可以用來進(jìn)行離體的或者在體的活體分析。

新陽唯康的優(yōu)勢(shì)

新陽唯康是國內(nèi)率先將拉曼光譜技術(shù)應(yīng)用于半固體制劑固態(tài)表征的企業(yè)，配備全國最頂尖的拉曼設(shè)備，可實(shí)現(xiàn)API占比最低0.05%的鑒定。

同時(shí)，新陽唯康擁有龐大的藥物輔料數(shù)據(jù)庫，信息全面。未來還將搭建智能化數(shù)據(jù)檢索系統(tǒng)，完善數(shù)據(jù)挖掘及數(shù)據(jù)分析能力。通過數(shù)據(jù)庫內(nèi)的信息搜索比對(duì)，能夠?qū)ξ粗o料進(jìn)行快速精準(zhǔn)鑒別，大大加速藥物研發(fā)進(jìn)程，為仿制藥一致性研究評(píng)價(jià)保駕護(hù)航。

我們專注深耕藥物晶型和復(fù)雜制劑科學(xué)領(lǐng)域，致力于為客戶在研發(fā)效率、仿制藥品質(zhì)、生產(chǎn)質(zhì)控及知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)等核心領(lǐng)域創(chuàng)造價(jià)值。

參考文獻(xiàn)

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