在藥物開(kāi)發(fā)中，如何控制原料藥的粒徑？拉曼光譜、激光粒度儀等不同粒度測(cè)試設(shè)備又有什么區(qū)別？

為什么要做原輔料粒度研究？

制劑開(kāi)發(fā)：通過(guò)對(duì)樣品的顆粒大小及粒度分布研究，有助于更全面地了解樣品的流動(dòng)特性、堆積密度、分散穩(wěn)定性、溶解速率等關(guān)鍵參數(shù)。

制劑生產(chǎn)：原料藥的粒度分布也會(huì)影響藥物的可生產(chǎn)性，如可壓性、流動(dòng)性等生產(chǎn)性能，最終影響藥物的安全性、有效性和質(zhì)量。

藥品質(zhì)量：原料藥的粒度是影響制劑生物利用度、穩(wěn)定性等性能的重要技術(shù)指標(biāo)，制劑中的原料藥粒度分布可能也會(huì)影響最終產(chǎn)品的溶出速率、生物利用度、含量均勻性和/或穩(wěn)定性。

申報(bào)注冊(cè)：在固體藥品上市注冊(cè)申報(bào)資料中，均要求分析原料藥的粒度。

粒度在各類指導(dǎo)原則中的重要地位

截至目前已有多份指導(dǎo)原則中提到粒徑控制，如《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》中提到原料藥某些理化性質(zhì)可能對(duì)制劑質(zhì)量及制劑生產(chǎn)造成影響，包括原料藥的色澤、嗅味、pH值、pka、粒度、晶型等。在指導(dǎo)原則附錄中的多種劑型基本評(píng)價(jià)項(xiàng)目中均包含粒度，如：顆粒劑、混懸型滴眼劑、軟膏劑/乳膏劑/糊劑口服混懸劑、凝膠劑等。

《皮膚外用化學(xué)仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中提到“應(yīng)對(duì)仿制品與參比制劑進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比研究（包括晶型、粒度及粒度分布、液滴粒徑、流變特性、黏度、含量均勻度、pH 值、有關(guān)物質(zhì)等關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)）”、“原料藥粒度可能影響難溶性藥物的溶解性能、液體中的混懸性、制劑的含量均勻性，有時(shí)還會(huì)對(duì)生物利用度及臨床療效產(chǎn)生顯著影響。如果存在上述情況，則需要考察原料藥粒度對(duì)制劑相關(guān)性質(zhì)的影響?！?/p>

《化學(xué)藥品仿制藥混懸型鼻用噴霧劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中要求：“藥物粒度分布：應(yīng)使用充分驗(yàn)證的分析方法（如，拉曼成像技術(shù)等），如果輔料也為混懸狀態(tài)，方法應(yīng)能有效區(qū)分原料藥和輔料”。

新陽(yáng)唯康配備多種粒度研究設(shè)備，包括偏光顯微鏡（顯微鏡法）、激光粒度儀（光散射法）、納米粒度電位儀（動(dòng)態(tài)光散射法，DLS）及共聚焦顯微拉曼光譜儀，擁有豐富的固態(tài)性質(zhì)研究經(jīng)驗(yàn)，可全面覆蓋粒度測(cè)試，粒徑分布方法開(kāi)發(fā)、方法學(xué)驗(yàn)證以及詳盡的申報(bào)資料準(zhǔn)備，助力客戶精準(zhǔn)確立原料藥粒度控制的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

根據(jù)樣品的粒度大小，選擇不同的儀器設(shè)備完成粒度測(cè)試，我們可以提供粒度范圍0.3nm-3500um的樣品粒度分布研究。

API粒度分布是如混懸型鼻用噴霧劑等制劑中的重要質(zhì)量屬性，直接影響到藥品在鼻腔的吸收效率?；鞈倚屯庥弥苿?、混懸型鼻噴霧劑以及固體制劑中，由于組分復(fù)雜、半固體制劑中不溶性組分較多，常規(guī)粒度測(cè)試方式無(wú)法有效獲取制劑中活性成分的粒度分布。

拉曼光譜是一種振動(dòng)光譜技術(shù)，與紅外光譜所不同的是，紅外與分子振動(dòng)時(shí)偶極矩變化相關(guān)，而拉曼效應(yīng)則是分子極化率改變的結(jié)果。拉曼技術(shù)基于其基本原理的基本原理，對(duì)于藥物中輔料信號(hào)的響應(yīng)低于API，可以減少藥物中輔料對(duì)于API信號(hào)的干擾，有效地區(qū)分出原料藥和輔料。針對(duì)不同化學(xué)組分，通過(guò)分析光譜特征峰，可以精確判斷各組分在制劑中的分布狀態(tài)，通過(guò)拉曼化學(xué)成像或結(jié)合光學(xué)顯微鏡圖譜分析，可獲得制劑中原輔料分布區(qū)域大小數(shù)據(jù)，為制劑中原料藥的組成及分布、原料藥粒徑分布等提供重要的分析依據(jù)。近年來(lái)拉曼技術(shù)在藥物固態(tài)研究的地位逐漸提高。利用拉曼顯微光譜儀，對(duì)制劑進(jìn)行信號(hào)采集，經(jīng)軟件處理后，對(duì)API的信號(hào)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)并分析，測(cè)得制劑中API的粒徑。

圖：某制劑中原料藥粒度分布圖

《中國(guó)藥典》0982粒度和粒度分布測(cè)定法中明確光散射法（激光粒度儀）用于測(cè)定原料藥或藥物顆粒的粒度分布。新陽(yáng)唯康配備Mastersizer 3000激光衍射粒度分析儀及其配件，提供優(yōu)異的顆粒粒度分析服務(wù)。根據(jù)供試品的性狀和溶解性能，選擇濕法測(cè)定或干法測(cè)定；比如濕法測(cè)定用于測(cè)定混懸供試品或不溶于分散介質(zhì)的供試品，干法測(cè)定用于測(cè)定水溶性或無(wú)合適分散介質(zhì)的固態(tài)供試品。依據(jù)不同樣品情況，開(kāi)發(fā)專屬的粒度分布測(cè)試方法學(xué)，為原料藥粒度控制提供有效質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

圖：某原料藥粒度分布曲線

納米藥物的表面電荷一般是基于Zeta電位進(jìn)行評(píng)估。Zetasizer納米粒度電位儀采用動(dòng)態(tài)光散射技術(shù) (DLS) 測(cè)量分子或顆粒的粒度及粒度分布。納米藥物的粒徑大小不僅影響活性成分的載藥量和釋放行為，也與藥代動(dòng)力學(xué)、生物分布和清除途徑等密切相關(guān)，甚至可能與納米藥物的遞送機(jī)制相關(guān)。因此，納米藥物的粒徑大小和分布對(duì)其質(zhì)量和藥效作用具有重要影響，是納米藥物重要的質(zhì)量控制指標(biāo)。新陽(yáng)唯康可幫助建立準(zhǔn)確的粒徑及分布分析方法。

圖：某納米顆粒粒度分布曲線

新陽(yáng)唯康

新陽(yáng)唯康已獲得中國(guó)合格評(píng)定國(guó)家認(rèn)可委員會(huì) CNAS國(guó)家實(shí)驗(yàn)室認(rèn)可、ISO9001質(zhì)量管理體系認(rèn)證資質(zhì)認(rèn)證。

新陽(yáng)唯康在100多種藥物的新晶型篩選、固體分散體制備和共無(wú)定型制備上獲得重要突破。目前累計(jì)申請(qǐng)中美、PCT專利共71項(xiàng)，已授權(quán)專利61項(xiàng)，核心團(tuán)隊(duì)已發(fā)布表SCI論文100余篇。我們專注深耕藥物晶型和復(fù)雜制劑科學(xué)領(lǐng)域，致力于為客戶在研發(fā)效率、仿制藥品質(zhì)、生產(chǎn)質(zhì)控及知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)等核心領(lǐng)域創(chuàng)造價(jià)值。