藥物固態(tài)篩選
復雜制劑快速精準破譯
固態(tài)性質(zhì)深度解析
新晶型開發(fā)及產(chǎn)業(yè)化
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結(jié)晶工藝及產(chǎn)品在線監(jiān)控 我們?yōu)槟慕Y(jié)晶方案提供直接支持和咨詢服務，讓您的結(jié)晶過程：可放大、可重復、可轉(zhuǎn)移。
同時，結(jié)合過程分析技術（PAT）確保您的結(jié)晶產(chǎn)物能夠穩(wěn)定地成為所需的晶型、形態(tài)與大小。 結(jié)晶過程控制 制劑工藝與晶型的相互關系 ■ 篩選新化學物所有可能的固態(tài)形式 結(jié)合化合物的特性，采用合適的晶型篩查技術方法（化學的重結(jié)晶法，快速溶劑去除法，物理的晶格破壞法等）結(jié)合篩查可能存在的多晶型。同一種晶型可在不同條件下出現(xiàn)，同一條件也可能產(chǎn)生不同的晶型，囊括盡可能多的結(jié)晶方式。 ■ 確定藥物開發(fā)最適合的固態(tài)形式 通過對制備的多種晶型樣品利用X射線粉末衍射法、拉曼光譜法、差示掃描量熱法、熱重法等進行表征分析以區(qū)分不同晶型。同時通過影響因素實驗研究晶型的穩(wěn)定性與晶型轉(zhuǎn)變規(guī)律，研究不同晶型的溶解性差異等性質(zhì)。結(jié)合晶型穩(wěn)定性、溶解性、粒徑、流動性等，確認新晶型中的最適合開發(fā)的固態(tài)形式。 ■ 結(jié)晶工藝開發(fā) 結(jié)晶是從蒸汽、溶液或熔融物中以晶體狀態(tài)析出固體物質(zhì)的過程，結(jié)晶是制備純物質(zhì)的有效方法。結(jié)晶產(chǎn)品的質(zhì)量包括純度、晶型、粒度等，主要由結(jié)晶工藝決定的。結(jié)晶溶劑的選擇會直接影響晶型、純度、色澤等。通過對結(jié)晶過程進行系統(tǒng)的研究，考察不同的降溫速率、攪拌速率及晶種對結(jié)晶產(chǎn)品的影響，確定優(yōu)勢晶型的最佳工藝條件，為進一步指導工業(yè)生產(chǎn)的放大設計奠定良好的基礎。 相關閱讀：Qu H, Munk T, Cornett C, Wu J X, B?tker JP, Christensen L P, Rantanen J, Tian F, Pharmaceutical Research 2010, 28, 364-373. 嚴格監(jiān)控結(jié)晶過程對于理解晶型結(jié)晶條件，建立一個穩(wěn)定的結(jié)晶系統(tǒng)非常重要。藥物結(jié)晶時可能會形成多種不同的晶型，這些晶型也可能隨著結(jié)晶的進展發(fā)生相互轉(zhuǎn)變。通過拉曼技術，可以簡單輕松地實現(xiàn)對于不同晶型形成過程的實時監(jiān)測。 相關閱讀：Tian F, Qu H, Louhi-Kultanen M, Rantanen J, Journal of Crystal Growth 2009, 311: 2580-2589 生產(chǎn)過程監(jiān)測 上圖可見，藥物的制作過程很容易導致晶型轉(zhuǎn)化，特別是當亞穩(wěn)態(tài)的晶型作為主藥的時候。在制劑的整個制備流程中，藥物晶型受到溶劑、溫度、濕度、壓力、研磨、輔料的影響時，很容易發(fā)生藥物晶型的轉(zhuǎn)變。比如濕法制粒過程中，藥物在加入粘合劑的過程中可能會溶解，在干燥過程中，又可能析出。析出的晶型可能與起始原晶型不同。栓劑和混懸劑的制作容易產(chǎn)生水合物。早期的醋酸可的松混懸劑析出的大顆粒晶體容易堵塞注射針孔，溶液劑的磺胺類滴眼液也曾被發(fā)現(xiàn)析出顆粒。 晶型研究必須要明確的是：藥品晶型的開發(fā)與其相應的劑型設計，以及合理給藥途徑是一個密不可分的整體。 新晶型開發(fā)的最終目的是能夠?qū)⑵溆糜谝粋€可以安全生產(chǎn)以及最終給藥的穩(wěn)定劑型。這其中，最佳的劑型設計，輔料的正確選擇，生產(chǎn)方式的制定，與溶出試驗的監(jiān)控都是一套完整的流線。而拉曼光譜是唯一一個能夠從藥品分子的層次，適用于上述整個流程中每一環(huán)節(jié)的藥品晶型實時監(jiān)測的儀器。更為重要的是，拉曼是最有潛力的在線檢測工具之一（Process Analytical Tools, PAT）。 2004年，美國FDA明確提出了在線監(jiān)測儀器（PAT）的使用指南。PAT的提出，為生產(chǎn)過程的在線監(jiān)測指明了一條更清晰的科學通道。 PAT的本質(zhì)不僅是一種生產(chǎn)過程的質(zhì)量檢測，更重要的是利用系統(tǒng)的方法來深入理解、設計、分析和控制生產(chǎn)過程，從而達到所預定的產(chǎn)品質(zhì)量。除了使用新型的在線檢測技術，PAT的基本指導原則是‘產(chǎn)品質(zhì)量是不能依賴于測試的，而是必須通過科學設計與建造植入產(chǎn)品的’。 針對預期的產(chǎn)品質(zhì)量，科學的設計，全面的評估材料和工藝，從而達到對產(chǎn)品和相關工藝的深入了解。這種嚴謹計劃性的方法即為質(zhì)量源于設計（QbD），PAT是實現(xiàn)QbD的關鍵手段之一。此外，QbD和PAT提供了質(zhì)量控制和過程輸出的新途徑，也提供了直接預測過程輸出和產(chǎn)品質(zhì)量的新機會。 傳統(tǒng)離線檢測工具，最大的缺陷是，無論最終產(chǎn)品的分析如何準確，對于藥廠的現(xiàn)實是，如果在生產(chǎn)過程藥品已經(jīng)發(fā)生了晶型的轉(zhuǎn)變，生產(chǎn)過程所消耗的時間、材料、勞力，都已經(jīng)浪費。因此，離線分析對于產(chǎn)品質(zhì)量檢測結(jié)果的滯后性是普遍的難題，生產(chǎn)過程中的實時分析無疑提供了一個最佳的答案。 在線監(jiān)測儀器（PAT），能夠及時產(chǎn)生詳細、有意義的檢測結(jié)果，這些結(jié)果可同時被反饋到過程的控制臺，以確保最終產(chǎn)品的質(zhì)量始終被很好的掌控。拉曼作為最有前景的在線檢測工具（PAT）之一，其優(yōu)勢如下： ■ 可在線監(jiān)測藥品在生產(chǎn)過程中的晶型變化 ■ 信息反饋及時、信息量大且完整 ■ 可遠距離、自動測量 ■ 樣品不用處理，可直接通過裝樣瓶測量 ■ 對樣品沒有任何損傷 ■ 可測量各種形式的樣品：液體、半固體、固體、膏狀體等 ■ 操作簡單、測量快速 利用上述的拉曼光譜檢測優(yōu)勢，配合現(xiàn)代化的多因素數(shù)據(jù)處理，進行拉曼信息分析，可為制藥工業(yè)及科研機構(gòu)提供更深入的生產(chǎn)過程理解，顯著提高藥物生產(chǎn)效率。 值得一提的是，拉曼光譜可直接透過玻璃或透裝有樣品的密封玻璃容器采集到。使用遠距離纖維探頭，實現(xiàn)靈活在線監(jiān)測，同時配合與其他分析技術的整合執(zhí)行多參數(shù)測量，極大的增加了樣品生產(chǎn)過程中獲取的信息量與準確度。從而達到精準的在線監(jiān)測與樣品控制。 固體或半固體制劑在加熱、研磨、制粒、噴霧干燥等工藝過程中，均存在受熱和溶劑變化的過程，容易產(chǎn)生晶型變化。 案例：成功利用拉曼探頭監(jiān)測流化床干燥過程中的晶型轉(zhuǎn)變 利用拉曼技術，主藥茶堿 （theophylline) 在流化床干燥過程中，其單水合物隨著干燥時間逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)闊o水合物的晶型轉(zhuǎn)變過程可全程監(jiān)測。 該過程可以很明顯地展現(xiàn)主藥的晶型穩(wěn)定性，干燥過程可能發(fā)生的晶型轉(zhuǎn)變，以及干燥過程需使用的參數(shù)。 相關閱讀：Aaltonen et al. Chem. Eng. Sci. 62 (2007) 408-415. 可能導致藥物發(fā)生固態(tài)改變的生產(chǎn)過程及因素： |
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合同開發(fā)和生產(chǎn)
國內(nèi)唯一集成化晶型制劑生產(chǎn)平臺，嚴格遵守GMP體系，可完成口膜制劑、外用制劑、固體制劑等多劑型放大研究和商業(yè)化生產(chǎn)。通過多元化的合作，我們可為客戶提供各種高端藥物劑型開發(fā)及制造服務。
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