學術前沿 | AI算法加持，拉曼光譜分析邁向智能時代發(fā)表時間：2025-04-03 08:41 在我們看似平凡的物質世界背后，隱藏著分子層面的復雜結構。而“拉曼光譜”（Raman Spectroscopy），正是解讀這一微觀世界的利器。近年來，隨著人工智能算法的迅速崛起，越來越多的科研人員開始關注一個交叉領域：如何借助AI技術，讓拉曼光譜不僅能“看見”，還能“理解”。 拉曼光譜：一項改變世界的“非接觸式化學語言” 拉曼光譜技術是一種通過激光照射樣品，測量其散射光的頻率變化，從而推斷出樣品中分子的振動、旋轉和其他低頻模式的技術。這個過程非接觸、不破壞樣品，且無需任何熒光染料或化學標簽，就能獲取豐富的化學結構信息。 正因為此，拉曼光譜在藥物開發(fā)、生物醫(yī)學診斷、食品檢測、材料科學、環(huán)境監(jiān)測等多個領域，都得到了廣泛應用。 但問題來了：拉曼光譜雖然信息豐富，但處理和分析這些高維復雜數據卻并不容易。 當前挑戰(zhàn)：工具碎片化，分析難標準 盡管拉曼光譜技術本身早已成熟，但與現(xiàn)代數據科學結合的過程卻遠遠落后。主要問題有三： 1、缺乏統(tǒng)一的軟件分析平臺：商業(yè)軟件功能封閉，開源工具碎片化，難以復現(xiàn)； 2、AI 應用門檻高：即便科研人員懂得拉曼技術，也常常難以駕馭機器學習工具； 3、標準流程缺失：同樣的數據，不同人、不同方法分析出的結論可能大相徑庭。 這些問題導致拉曼光譜在“智能化”轉型中始終舉步維艱。
案例一：基于CNN和CARS算法的拉曼光譜在生產過程質量控制應用 背景： 冠心寧片是一種用于治療冠心病和心絞痛的中藥制劑，其生產過程需對丹參素、阿魏酸、迷迭香酸等活性成分進行實時質量監(jiān)控。傳統(tǒng)的高效液相色譜（HPLC）方法耗時長且無法滿足實時監(jiān)測需求。[1] 技術壁壘： 1、實時性不足：傳統(tǒng)HPLC方法需復雜的前處理和分析流程，無法滿足生產過程的實時監(jiān)控需求。 2、復雜光譜解析：拉曼光譜存在背景噪聲和重疊峰，傳統(tǒng)算法（如PLSR、SVR）難以高精度解析多組分混合物的光譜特征。 人工智能算法與解決方案： 卷積神經網絡（CNN）結合競爭性自適應重加權采樣（CARS）算法。
圖1 CNN算法已建立的卷積神經網絡模型的架構 ? CARS篩選拉曼光譜特征波段，減少冗余信息（例如迷迭香酸的特征峰在1250 cm?1）。 ? CNN模型通過校準集（264樣本）和驗證集（66樣本）訓練，預測誤差（RMSEP）低于傳統(tǒng)方法。 意義： R2值達0.9415（可溶性固形物）和0.9246（丹酚酸B），實現(xiàn)生產過程中三批次未知樣本的快速質量評估。 案例二：拉曼顯微技術與機器學習結合的PLGA微球表征 背景： 長效注射劑（LAI）如PLGA微球可減少患者用藥頻率，但其早期開發(fā)面臨藥物載量、粒徑分布等理化特性分析的復雜性，傳統(tǒng)方法需多步驟獨立檢測（如色譜法、粒徑分析儀）。[2] 技術壁壘： 1、高通量需求：早期藥物開發(fā)原料藥有限，傳統(tǒng)方法樣本需求高。 2、多參數整合：微球的藥物分布、晶型等需多技術聯(lián)合分析，數據整合困難。 人工智能算法與解決方案 算法：非監(jiān)督學習（聚類分析）與監(jiān)督學習（分類模型）結合。 技術細節(jié)：拉曼顯微成像采集微球空間化學信息，機器學習模型（如隨機森林、SVM）自動識別藥物（如利培酮）與輔料的分布。
圖2. (a) 機器學習增強的數據采集與處理工作流程。 通過無標記拉曼光譜區(qū)分晶型（如醋酸甲羥孕酮的晶型與無定形態(tài)）。 效果：單次實驗即可獲得藥物載量、粒徑、均勻性等參數，樣本消耗減少50%，分析時間縮短70%。 粒徑統(tǒng)計：基于拉曼圖像邊緣檢測算法（Canny算子）自動計算微球直徑（誤差<2% vs. 激光衍射法）。 均勻性評估：通過光譜方差分析（SVD）量化藥物分布異質性，識別批次間差異（如高載藥微球的“核殼”結構異常）。 案例三：機器學習預測多糖涂層的結腸靶向藥物釋放 背景： 結腸靶向給藥系統(tǒng)需篩選適合的多糖涂層材料（如菊粉、木聚糖），但傳統(tǒng)體外篩選依賴動物實驗和低通量檢測，效率低下。[3] 技術壁壘： 1、材料異質性：多糖化學結構復雜，傳統(tǒng)方法難以預測其結腸微生物降解特性。 2、跨物種驗證：人類、大鼠、犬類腸道環(huán)境差異大，需開發(fā)普適性預測模型。 人工智能算法與解決方案 算法：集成樹模型（XGBoost、LightGBM）與支持向量機（SVM）。 技術細節(jié)：拉曼光譜作為輸入特征，提取多糖的糖苷鍵（如α-1,4和β-1,4鍵）信號。 模型訓練基于公開數據集（含15種多糖涂層），驗證集（8種新涂層）預測5-氨基水楊酸釋放曲線。 效果：預測R2值達0.92（人類結腸環(huán)境），顯著優(yōu)于傳統(tǒng)多元線性回歸（R2=0.75）。
圖3 A) 在嵌套交叉驗證的外循環(huán)中，XGBoost的實際釋放與預測釋放對比。 案例四：癌癥細胞的無標記三維成像 背景： 研究者對人類急性單核細胞白血病細胞（THP-1）進行了三維拉曼成像掃描。在傳統(tǒng)分析中，研究者需要依賴商業(yè)軟件手動處理數據。[4] 人工智能算法與解決方案 完成預處理后，使用 RamanSPy算法 ： ? 可通過模塊化預處理流程（如裁剪、去噪、歸一化）標準化數據； ? 使用 N-FINDR 與 FCLS 解混算法，分離出細胞質、核酸、脂類等； ? 把前四個主要端元的分析結果快速可視化不同成分在細胞內的三維分布，直觀判斷細胞狀態(tài)。 意義： 提高疾病早期檢測精度，有望用于無創(chuàng)癌癥篩查與藥效評價。
圖4 通過 RamanSPy 的光譜解混分析 THP-1 細胞的形態(tài)結構。 (a) 一張 THP-1 細胞的明場圖像；同一細胞也通過拉曼光譜成像。圖像和體積拉曼數據來自 Kallepitis 等人。 (b) 一條來自原始體積拉曼數據的光譜示例（取自 d 圖所示層的中心區(qū)域）。紅色陰影部分為分析中使用的“指紋區(qū)”（700–1800 cm?1）。 (c) 解讀性分析：在預處理后展示穿過 1008 cm?1 波段（蛋白質特征峰）的體積切片圖。 (d–f) 光譜解混分析揭示了細胞內部各組分的空間分布：脂類（紫色）、細胞核（藍色）、細胞質（綠色）、背景（黃色）。 (d) 利用光譜解混獲得的第六層深度（共十層）圖像的融合重建圖。 (e) 使用 N-FINDR 算法確定的四個端元，通過波峰歸屬進行特征表征。 (f) 使用 FCLS 方法計算的相對豐度圖：（上排）為單層切片（z = 6）；（下排）為整個體積的結果。 案例五：抗生素敏感性識別與細菌分型 數據來源： Ho et al. 提供的 30 種細菌光譜數據集（2021） 應用描述： ? RamanSPy 被用于構建細菌分類和抗藥性預測模型，流程如下：讀取公共數據集后直接加載至 RamanSPy； ? 調用內置算法庫中的 28 個機器學習模型自動訓練（見下圖）； ? 得出最優(yōu)模型（如邏輯回歸），實現(xiàn)約 79.6% 的種類識別準確率、94.6% 的抗藥性分類準確率。 意義： 未來醫(yī)院可實現(xiàn)“拉曼一掃，抗生素精準推薦”，助力抗菌耐藥危機解決。
圖5 RamanSPy 作為算法開發(fā)工具包的應用。 (a) RamanSPy 的數據結構兼容 Python 的 AI/ML 生態(tài)系統(tǒng)，可實現(xiàn)數據在 RamanSPy 與如 scikit-learn【60】、PyTorch【61】、TensorFlow【62】等工具間的流通。此外，RamanSPy 還配備了標準數據集與評估指標，支持模型的開發(fā)與驗證。 (b–e) 使用 Raman 光譜對細菌進行種類識別任務時，對多個機器學習模型的基準性能進行測試。 (b) 數據集中各細菌種類的平均 Raman 光譜，用于訓練模型。所有光譜在展示前都已歸一化至 0–1 范圍。 (c) 28 個機器學習模型的分類準確率對比柱狀圖，展示基準測試結果。表現(xiàn)最好的模型為邏輯回歸（Logistic Regression），準確率達 79.63%。 (d) 在“菌種級”分類任務中，邏輯回歸模型的混淆矩陣?？梢娔Ｐ蛯Υ蠖鄶稻N分類準確性較高。 (e) 在“抗生素級”分類任務中，邏輯回歸模型的混淆矩陣。對應準確率為 94.63%。 結語：科學的眼睛，需要智能的大腦 正如人眼通過光譜“看見”顏色，科學家通過拉曼光譜“看見”分子世界。但如果我們能給這雙眼睛裝上“人工智能的大腦”，我們便能真正賦予它理解、判斷和預測的能力。 新陽唯康 新陽唯康正在深入打造人工智能+新型遞送藥物創(chuàng)新平臺，引入量子力學、物理模型的AI算法平臺，快速精準設計藥物分子，深入模擬藥物作用機制，準確預測藥物療效和安全性，進一步提升研發(fā)效率，并實現(xiàn)AI設計到產業(yè)化落地的高效轉化應用。在產學研協(xié)同創(chuàng)新驅動下，人工智能技術將輔助人類真正走進真實世界的復雜應用場景，攻克更多科學難題，為人類健康事業(yè)帶來質的飛躍。 參考文獻： [1]Tao Y. et al., Molecules (2022), 27(20), 6969. [2]Li M. et al., Journal of Controlled Release (2023). [3]Abdalla Y. et al., Journal of Controlled Release (2023). [4]Georgiev, Dimitar, et al. "RamanSPy: An Open-Source Python Package for Integrative Raman Spectroscopy Data Analysis." Analytical Chemistry 96 (2024): 8492?8500. |
