關(guān)注！2025年版《中國藥典》重磅升級！拉曼成像技術(shù)推動復(fù)雜制劑的研發(fā)與生產(chǎn)

2025年版《中國藥典》收載化學(xué)成像技術(shù)

2025年版《中國藥典》[1]緊跟國際制藥前沿，聚焦熱點領(lǐng)域，加速推進醫(yī)藥創(chuàng)新成果的標準轉(zhuǎn)化，將新技術(shù)、新方法、新工具納入其中。同時，藥典進一步擴大了成熟先進檢測技術(shù)的應(yīng)用范圍，為藥品質(zhì)量控制提供了規(guī)范性強、適用性廣、穩(wěn)定性好、可靠性高的檢測方法，顯著提升了藥品質(zhì)量的可控性。

此次化學(xué)成像技術(shù)的引入，為藥品質(zhì)量控制提供了更強大的技術(shù)支持。在眾多關(guān)鍵技術(shù)指導(dǎo)和更新中，拉曼技術(shù)尤為引人注目。讓我們一同深入了解這些變化吧！

2025年版《中國藥典》新增的《9031化學(xué)成像指導(dǎo)原則》與歐洲藥典標準保持一致

明確提出：化學(xué)成像技術(shù)（如拉曼成像、近紅外成像等）是藥物質(zhì)量控制的革新工具，可無損、高分辨、可視化分析藥物活性成分、輔料分布及相互作用，尤其適用于復(fù)雜制劑（如緩釋片、微球、復(fù)方制劑、半固體制劑等）的均勻性評估和工藝優(yōu)化。通過空間分辨的化學(xué)信息，精準定位微觀結(jié)構(gòu)差異，為藥品研發(fā)與生產(chǎn)提供關(guān)鍵質(zhì)量依據(jù)。

案例一   復(fù)雜制劑中API的分布方式

部分復(fù)雜制劑具有多層，不同層含有不同的藥物或輔料，具有延長藥物在體內(nèi)的作用時間，提高載藥量和患者依從性的特點。如圖一，在以下復(fù)雜制劑中，可清晰看到每一種組分的層分布以及每層厚度。

圖一 拉曼對制劑切面掃描得到不同主成分的分布圖

案例二 固體制劑中成分分布

圖二為不同廠家的同一API膠囊制劑，產(chǎn)品A中API主要集中在中間層（紅色代表API，其他顏色代表輔料），而產(chǎn)品B的API主要混合在丸心。如果將這2種產(chǎn)品作溶出對比，可以預(yù)見，溶出曲線將不會完全一致。反之，如果需要仿制產(chǎn)品A或B，當(dāng)清楚其 API 及輔料的分布方式，產(chǎn)品的分層情況，可倒推制劑大致的生產(chǎn)工藝。那么，仿制工作將事半功倍，效率明顯提高，工作量大大減少。

圖二 不同廠家膠囊的拉曼成像分布圖

1、中國藥典<0421>拉曼光譜法

“拉曼光譜可提供樣品分子中官能團的信息，所以可用于鑒別試驗和結(jié)構(gòu)解析。在相同的測定條件下，繪制供試品與對照品的拉曼光譜并進行比對，若相同，除立體異構(gòu)體外，即可鑒別為同一化合物”。

2、中國藥典<9015>藥品晶型研究及晶型質(zhì)量控制指導(dǎo)原則

明確提出：拉曼光譜法是一種非破壞性、快速且高效的晶型分析技術(shù)，適用于固體、半固體藥物的晶型鑒別與質(zhì)量控制。其特點在于無需復(fù)雜樣品前處理，可直接通過分子振動光譜特征區(qū)分不同晶型，尤其對多晶型物質(zhì)的細微結(jié)構(gòu)差異具有高靈敏度。此外，拉曼光譜可與顯微鏡聯(lián)用，實現(xiàn)微區(qū)分析，為藥物晶型的穩(wěn)定性研究和工藝監(jiān)控提供重要技術(shù)支持。

案例一：利用拉曼技術(shù)實現(xiàn)對不同晶型API區(qū)分

一般而言，拉曼光譜是特定分子或材料獨有的化學(xué)指紋，能夠用于快速確認材料種類或者區(qū)分不同的材料。在拉曼光譜數(shù)據(jù)庫中包含著數(shù)千條光譜，通過快速搜索，找到與被分析物質(zhì)相匹配的光譜數(shù)據(jù)，即可鑒別被分析物質(zhì)。

案例二：利用顯微共聚焦拉曼實現(xiàn)制劑中API晶型確認

顯微共聚焦拉曼可以實現(xiàn)制劑中API晶型確認，即使API含量很低，也可以輕松勝任。如圖四所示，通過拉曼光譜無損的測試市售乳膏產(chǎn)品（API 占比0.05%），通過拉曼成像結(jié)合多次單點測試，獲取了活性成分的拉曼信號，并通過與原料藥參照信號對比可以發(fā)現(xiàn)，市售產(chǎn)品的活性成分信號排除輔料和原料藥的拉曼信號基本一致，說明乳膏產(chǎn)品中活性成分晶型與原料藥晶型一致。

圖五 某凝膠類貼劑的拉曼圖譜

3、中國藥典《9603 預(yù)混與共處理藥用輔料質(zhì)量控制指導(dǎo)原則》

明確提出：拉曼光譜技術(shù)尤其適用于共處理輔料中多組分結(jié)構(gòu)的無損鑒別。結(jié)合顯微成像技術(shù)，拉曼光譜可以實現(xiàn)微區(qū)精準分析，為復(fù)雜輔料體系的工藝優(yōu)化和質(zhì)量穩(wěn)定性評估提供關(guān)鍵技術(shù)支持。

案例四：采用拉曼識別藥用輔料在制劑中變化情況

很多藥物成分在溫度、濕度等發(fā)生變化后其晶型結(jié)構(gòu)會有變化的風(fēng)險。充分了解藥物的晶型穩(wěn)定環(huán)境對產(chǎn)品的安全、穩(wěn)定和療效非常重要。如圖六展示的是藥片中藥用輔料-乳糖成分在不同濕度環(huán)境下的狀態(tài)變化情況。拉曼可以輕松將這一變化情況捕捉到。

圖六 藥片中藥用輔料-乳糖成分在不同濕度環(huán)境下的狀態(tài)變化情況：圖片左側(cè)顯示的是低濕度情況下生產(chǎn)的藥片中乳糖主要為無水乳糖（紅色標識），圖片右側(cè)顯示的是高濕度情況下生產(chǎn)的藥片中乳糖外圍相當(dāng)一部分轉(zhuǎn)換為一水乳糖（綠色標識），這有助于在藥物研發(fā)階段優(yōu)化、確認藥物生產(chǎn)條件，也可輔助確定藥物最優(yōu)儲存條件。

新陽唯康是國內(nèi)率先將拉曼光譜技術(shù)應(yīng)用于半固體制劑固態(tài)表征的企業(yè)，配備全國最頂尖的拉曼設(shè)備，可實現(xiàn)API占比最低0.05%的鑒定。

同時，新陽唯康擁有龐大的藥物輔料數(shù)據(jù)庫，信息全面。未來還將搭建智能化數(shù)據(jù)檢索系統(tǒng)，完善數(shù)據(jù)挖掘及數(shù)據(jù)分析能力。通過數(shù)據(jù)庫內(nèi)的信息搜索比對，能夠?qū)ξ粗o料進行快速精準鑒別，大大加速藥物研發(fā)進程，為仿制藥一致性研究評價保駕護航。

我們專注深耕藥物晶型和復(fù)雜制劑科學(xué)領(lǐng)域，致力于為客戶在研發(fā)效率、仿制藥品質(zhì)、生產(chǎn)質(zhì)控及知識產(chǎn)權(quán)保護等核心領(lǐng)域創(chuàng)造價值。

參考文獻：

[1] 洪小栩,宋宗華,馬雙成,等. 2025年版《中國藥典》制修訂情況概述[J]. 中國藥典, 2025, 01: 1-10.

[2]Elbagarma, M. A., Edwards, H. G. M., Munshi, T., & Scowen, I. J. (2011). Identification of a new cocrystal of citric acid and paracetamol of pharmaceutical relevance. Crystal Engineering Communications, 13(6), 1877-1884.