藥物晶型 | 創(chuàng)新藥研發(fā)如何制定晶型篩選研究策略？

創(chuàng)新藥物研發(fā)是一個(gè)高投入、長(zhǎng)周期、高風(fēng)險(xiǎn)的復(fù)雜過(guò)程，任何環(huán)節(jié)的疏漏都可能對(duì)藥物的上市進(jìn)程產(chǎn)生重大影響。藥物固態(tài)研究，包括晶型篩選和選擇，是藥物開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵組成部分。傳統(tǒng)上，這一領(lǐng)域?qū)Ｗ⒂趯ふ医Y(jié)晶形式，如鹽和多晶型物。近年來(lái)，它已擴(kuò)展到包括共晶和無(wú)定形固態(tài)分散體（ASD）篩選，這些形式用于難溶性化合物。不同特性的固態(tài)形式可用于克服各種開(kāi)發(fā)挑戰(zhàn)，如溶解性、穩(wěn)定性或可制造性。

在早期開(kāi)發(fā)階段，篩選工作集中在尋找合適的固態(tài)形式，以便快速推進(jìn)到下一個(gè)里程碑。在開(kāi)發(fā)后期，即臨床概念驗(yàn)證之后，可以進(jìn)行全面篩選，以找到所有用于知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的固態(tài)形式，并確定用于商業(yè)化的最佳固態(tài)形式。

晶型研究策略始終圍繞提高溶解度以提高生物利用度、篩選優(yōu)勢(shì)晶型以提高化學(xué)穩(wěn)定性、篩選重現(xiàn)性好且質(zhì)量可控的晶型。最終晶型的確定是基于多方面綜合評(píng)估平衡的結(jié)果，質(zhì)量可控是最后的底線。藥物固態(tài)研究貫穿于創(chuàng)新藥物研發(fā)的整個(gè)流程，其重要性不言而喻。

表一 新藥研發(fā)不同階段的晶型研究

藥物晶型分類及重要性

藥物開(kāi)發(fā)中常用的固體形式有哪些類型？最常見(jiàn)的多晶型是同一種分子結(jié)晶成不同的晶格——即單組分體系，我們稱之為純多晶型。第二種是不同類型的分子（共形成體，CCF）與活性藥物成分 (API) 共結(jié)晶。這些是多組分體系。如果是溶劑，我們將該多晶型稱為溶劑合物或溶劑化物。由于溶劑的毒性，溶劑合物幾乎從未被用作藥物。然而，當(dāng)我們用固態(tài)的共形成體代替溶劑時(shí)，我們稱之為共晶，共晶的使用正變得越來(lái)越普遍。

接下來(lái)是鹽類，由于API和共形成劑的酸堿性，多組分體系中含有離子種類。傳統(tǒng)上，為同一種API選擇不同的鹽形成劑一直是控制固態(tài)性質(zhì)的主要方法，并且至今仍是最常用的方法，鹽通常是結(jié)晶的。

另一個(gè)新興類別是無(wú)定形材料，即非晶體材料。將材料制成無(wú)定形可以提高其溶解性，但也會(huì)縮短其保質(zhì)期。為了解決這個(gè)問(wèn)題，無(wú)定形API通常在分散體系中進(jìn)行穩(wěn)定處理。

圖1 多種固體形態(tài)可用于開(kāi)發(fā)API [1]

藥物多晶型因微觀上排列方式不同而具有不同的能量狀態(tài)，宏觀上表現(xiàn)為物化性質(zhì)（外觀，溶解度，熔點(diǎn)，引濕性，穩(wěn)定性，機(jī)械性質(zhì)等）的差異，進(jìn)而會(huì)影響藥物的生物利用度，安全性及有效性。一方面近年來(lái)監(jiān)管層面對(duì)晶型研究的要求逐步規(guī)范化，如何在申報(bào)法規(guī)的要求下做好多晶型的研究也尤為重要。另一方面晶型專利是僅次于化合物專利的第二道圍墻，原研藥企拿它當(dāng)“盾”，仿制藥企也可以拿它當(dāng)“矛”，矛盾相爭(zhēng)結(jié)果如何，那就要看誰(shuí)的研究更“solid”。

圖2 多組分晶體的分類[1]

多晶型篩選流程及方法

晶型篩選服務(wù)的主要內(nèi)容：

◆篩選新化學(xué)物所有可能的固態(tài)形式

結(jié)合化合物的特性，采用合適的晶型篩查技術(shù)方法（化學(xué)的重結(jié)晶法、快速溶劑去除法，物理的晶格破壞法等）結(jié)合篩查可能存在的多晶型。同一種晶型可在不同條件下出現(xiàn)，相同條件下也可能產(chǎn)生不同的晶型，囊括盡可能多的結(jié)晶方式。

◆確定藥物開(kāi)發(fā)最適合的固態(tài)形式

通過(guò)對(duì)制備的多種晶型樣品利用X射線粉末衍射法、拉曼光譜法、差示掃描量熱法、熱重法等進(jìn)行表征分析以區(qū)分不同晶型。同時(shí)通過(guò)影響因素的實(shí)驗(yàn)研究晶型的穩(wěn)定性與晶型轉(zhuǎn)變規(guī)律，研究不同晶型的溶解性差異等性質(zhì)。結(jié)合晶型穩(wěn)定性、溶解性、粒徑、流動(dòng)性等，確認(rèn)新晶型中的最適合開(kāi)發(fā)的固態(tài)形式。

◆結(jié)晶工藝開(kāi)發(fā)

結(jié)晶是從蒸汽、溶液或熔融物中以晶體狀態(tài)析出固體物質(zhì)的過(guò)程，結(jié)晶是制備純物質(zhì)的有效方法。結(jié)晶產(chǎn)品的質(zhì)量包括純度、晶型、粒度等，主要由結(jié)晶工藝決定的。結(jié)晶溶劑的選擇會(huì)直接影響晶型、純度、色澤等。通過(guò)對(duì)結(jié)晶過(guò)程進(jìn)行系統(tǒng)的研究，考察不同的降溫速率、攪拌速率及晶種對(duì)結(jié)晶產(chǎn)品的影響，確定優(yōu)勢(shì)晶型的最佳工藝條件，為進(jìn)一步指導(dǎo)工業(yè)生產(chǎn)的放大設(shè)計(jì)奠定良好的基礎(chǔ)。

除此之外，除了常見(jiàn)的結(jié)晶方法，我們還會(huì)根據(jù)所研發(fā)化合物的特性，有針對(duì)性地選用其他的篩選方法，比如：

◆干燥和滴溶劑研磨法

◆噴霧干燥和冷凍干燥

◆凍干

◆從熔融物結(jié)晶

◆壓縮

◆超聲

◆超臨界抗溶劑（SAS）

通過(guò)多種方法實(shí)現(xiàn)上百種條件下的篩分，盡可能確保晶型篩選的完整性。

晶型系統(tǒng)篩選的流程：

總結(jié)

新藥研發(fā)是一個(gè)漫長(zhǎng)而充滿挑戰(zhàn)的過(guò)程，多晶型篩選是其中至關(guān)重要的一環(huán)。篩選的目的是尋找盡可能多的晶型，并進(jìn)一步確定最適合開(kāi)發(fā)的晶型，若不給予足夠關(guān)注，亞穩(wěn)態(tài)晶型保留在固體制劑中，可能最終會(huì)影響藥品質(zhì)量。采用多種固態(tài)分析表征晶型的物理化學(xué)性質(zhì)和綜合手段評(píng)估優(yōu)勢(shì)晶型的性能，篩選出適合生產(chǎn)、生物利用度高、利于制劑的優(yōu)勢(shì)藥物晶型是最終目的。

只有把每一步每一段路走好，才能順利到達(dá)“上市”終點(diǎn)。Walter McCrone 有句名言“Every compound has different polymorphic forms, and that, in general, the number of forms known for a given compound is proportional to the time and money spent in research on that compound”[2]。晶篩無(wú)止境，但藥物研發(fā)不同階段的晶型研究是有相對(duì)終點(diǎn)的。明確目標(biāo)，借助合適的工具，科學(xué)家可以確定哪種多晶型物最適合他們的應(yīng)用。

新陽(yáng)唯康

新陽(yáng)唯康提供多晶型篩選技術(shù)，憑借豐富的晶型篩選經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行優(yōu)化調(diào)整以高效實(shí)現(xiàn)目標(biāo)。此外，我們的篩選方案也可以根據(jù)客戶需求進(jìn)行定制化，通過(guò)研究晶型物質(zhì)狀態(tài)的穩(wěn)定性，為優(yōu)勢(shì)藥物晶型物質(zhì)狀態(tài)選擇、藥物制劑處方、制備工藝過(guò)程控制和藥品貯存條件等提供科學(xué)依據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

[1]Tang, Candice. "Drug Polymorphism: A Key Consideration for API Development." Life Science Blogs, 4 Feb. 2020, blogs.lifescienceblogs.com/drug-polymorphism-key-consideration-api-development/. Accessed 23 June 2025.

[2] W C McCrone, Polymorphism, Physics and Chemistry of the Organic Solid State, Vol 2, pp. 725–767, New York, Wiley Interscience, 1965