藥物晶型 | 晶型一變，藥效大變？固態(tài)藥物晶型轉(zhuǎn)變的風(fēng)險因素與機制分析

藥物的固態(tài)轉(zhuǎn)變主要包括兩大類：固固轉(zhuǎn)晶和溶劑介導(dǎo)轉(zhuǎn)晶。這兩種機制下，常見的轉(zhuǎn)變情形包括：多晶型轉(zhuǎn)變、溶劑化物/脫溶劑化轉(zhuǎn)變、無定形結(jié)晶以及共晶轉(zhuǎn)變。

1. 固固轉(zhuǎn)晶

固固轉(zhuǎn)晶可分為兩種形式：一種是晶體整體協(xié)同轉(zhuǎn)變；另一種是局部區(qū)域先形成新晶核并擴展至整個晶體。后者更為常見，通常由熱、濕氣或機械力等外部因素誘導(dǎo)。

2. 溶劑介導(dǎo)轉(zhuǎn)晶

此類轉(zhuǎn)變常見于結(jié)晶、混懸、回流、濕法制粒和溶出等工藝中。藥物與溶劑接觸后，可能發(fā)生表面吸附、液體包藏、缺陷吸附或參與晶格重組，從而誘發(fā)晶型變化。在混懸體系中，典型的轉(zhuǎn)變路徑為：亞穩(wěn)態(tài)溶解 → 穩(wěn)定態(tài)成核 → 穩(wěn)定態(tài)生長。溫度、壓力、初始粒徑、攪拌強度等參數(shù)均會影響轉(zhuǎn)變速率。

若采用亞穩(wěn)態(tài)晶型開發(fā)口服制劑，初期可能獲得較高血藥濃度，但隨著亞穩(wěn)態(tài)溶解并達到穩(wěn)定態(tài)的飽和濃度，可能誘發(fā)穩(wěn)定態(tài)晶型的成核與生長，導(dǎo)致血藥濃度下降，影響療效。

此外，水分子因其小尺寸和氫鍵能力，易與藥物分子形成水合物。水合物的生成與藥物官能團的極性密切相關(guān)，且受動力學(xué)和外部環(huán)境因素影響。無水晶型與水合物之間的相互轉(zhuǎn)變，或不同水合物之間的轉(zhuǎn)變，可能顯著改變藥物的晶體結(jié)構(gòu)和性能，因此需重點研究其水化與脫水行為。

法規(guī)對晶型研究的要求

近年來，我國對藥物晶型研究的要求日益嚴(yán)格。2021年CDE發(fā)布的《境外已上市境內(nèi)未上市化學(xué)藥品藥學(xué)研究與評價技術(shù)要求》明確指出：

多晶型藥物應(yīng)在工藝開發(fā)階段通過優(yōu)化精制工藝篩選出穩(wěn)定晶型，確保原料藥批次間晶型一致；

若晶型影響制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，需提供晶型一致性和過程穩(wěn)定性的證明；

晶型若對制劑質(zhì)量有顯著影響，應(yīng)納入原料藥的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，并建立專屬檢測方法。

熱力學(xué)穩(wěn)定的晶型風(fēng)險較低，適合藥用；若采用熱力學(xué)不穩(wěn)定但動力學(xué)穩(wěn)定的晶型，需證明其在生產(chǎn)、儲存和使用過程中不發(fā)生轉(zhuǎn)變；若晶型在熱力學(xué)和動力學(xué)上均不穩(wěn)定，則不宜使用。

此外，環(huán)境因素（如高溫、高濕、光照）及工藝條件（如輔料、能量輸入）也需控制，以防晶型轉(zhuǎn)變。在動物實驗中，應(yīng)關(guān)注不同給藥途

制劑工藝對晶型轉(zhuǎn)變的影響

固體制劑的生產(chǎn)過程（如粉碎、混合、制粒、干燥、壓片、溶出）常引入剪切力、壓力、溶劑、溫度等因素，可能誘發(fā)晶型變化，進而影響藥效。

研磨可提高藥物的比表面積和分散性，但也可能引發(fā)晶格應(yīng)變、結(jié)晶度下降，甚至誘導(dǎo)晶型轉(zhuǎn)變或無定形化。以利巴那韋為例，Peter L.D. Wildfong 等人發(fā)現(xiàn)[1]，利巴那韋Form II 在不同剪切力作用下會發(fā)生不同的固態(tài)轉(zhuǎn)變：未經(jīng)處理的Form II在轉(zhuǎn)晶溫度點Ttr保持7天，并未發(fā)生晶型或者相轉(zhuǎn)變；而在低剪切力下，F(xiàn)orm II會部分無定形化，繼續(xù)在轉(zhuǎn)晶溫度點Ttr保持15min就會完全轉(zhuǎn)成Form I，這表明研磨過程中產(chǎn)生的晶格缺陷降低了晶型轉(zhuǎn)變的能量障礙。在低溫(-196℃)、高剪切力下，F(xiàn)orm II會完全變成無定形；而在室溫、高剪切力下，F(xiàn)orm II會轉(zhuǎn)晶成Form I，如圖1。這表明機械力引發(fā)的晶格缺陷可降低晶型轉(zhuǎn)變的能壘。

圖1   利巴那韋Form II 在不同剪切力作用下的固態(tài)轉(zhuǎn)變 [1]

濕法干燥工藝

水合物在干燥過程中可能發(fā)生脫水相變，干燥方式與溫度對其穩(wěn)定性影響顯著。如圖2例子，卡馬西平二水合物在不同干燥條件下可轉(zhuǎn)變?yōu)槎喾N無水形式，甚至塌陷為無定形，快速釋放水合水，然后轉(zhuǎn)化為亞穩(wěn)無水C-單斜形式（主要成分）和P單斜形式（次要成分）的混合物；常壓加濕脫水（230°C）形成亞穩(wěn)的三斜形式；有機溶劑蒸氣介導(dǎo)的相變形成最穩(wěn)定的P-單斜形式（市售晶型）。因此，選擇合適的干燥工藝（如濕法干燥）對于維持晶型穩(wěn)定至關(guān)重要。

圖2 卡馬西平二水合物的相轉(zhuǎn)變 [2]

壓片

多晶型藥物亞穩(wěn)定型與穩(wěn)定型在壓力下通常相互轉(zhuǎn)變，并且隨著壓力的增大或壓片次數(shù)的增多轉(zhuǎn)變比例加大，至一定的壓力或加壓次數(shù)后趨于恒定。

壓片過程中，藥物粉末經(jīng)歷壓實、保壓、減壓和頂出等階段，壓力變化可能誘導(dǎo)晶型轉(zhuǎn)變。例如，氯磺丙脲晶型A在壓片過程中可轉(zhuǎn)變?yōu)榫虲[3]，且該轉(zhuǎn)變在彈性恢復(fù)階段可能部分逆轉(zhuǎn)。此類可逆轉(zhuǎn)變受壓實壓力、材料彈性/塑性、殘余應(yīng)力等因素影響。

圖3 在線拉曼檢測壓片過程中晶型轉(zhuǎn)變示意圖 [3]

輔料影響固體晶型轉(zhuǎn)變行為的研究

輔料也可能在制劑過程中影響藥物的晶型穩(wěn)定性。例如，在吡拉西坦Form III的濕法制粒過程中，不同親水性的輔料對晶型轉(zhuǎn)變路徑有顯著影響，如圖4：

不加輔料或添加疏水性HPC時，F(xiàn)orm III易轉(zhuǎn)變?yōu)橐凰衔?，干燥后進一步脫水形成Form II；

添加HPMC、乳糖或MCC時，形成Form III與Form II的混晶；

添加親水性聚乙二醇可結(jié)合水分子，抑制Form III→一水合物→Form II的轉(zhuǎn)變，保持晶型穩(wěn)定。

圖4 吡拉西坦在濕磨過程中的相變[4]

總結(jié)

固體制劑在生產(chǎn)過程中受多種因素影響，可能導(dǎo)致藥物晶型發(fā)生變化。對于存在多晶型且不同晶型藥效差異顯著的藥物，必須系統(tǒng)研究各種因素（單一或復(fù)合）對晶型的影響。通過優(yōu)化結(jié)晶溶劑、干燥與粉碎條件、粘合劑選擇及濕度控制等工藝參數(shù)，最大限度避免低效或不穩(wěn)定晶型的生成，并制定相應(yīng)的操作規(guī)范。同時，應(yīng)對最終產(chǎn)品進行晶型分析與鑒定，確保藥品療效的一致性與穩(wěn)定性。

新陽唯康的優(yōu)勢

新陽唯康是國內(nèi)率先將拉曼光譜技術(shù)應(yīng)用于復(fù)雜制劑固態(tài)表征的企業(yè)，配備全國最頂尖的拉曼設(shè)備，可實現(xiàn)API占比最低0.08%的鑒定。我們專注深耕藥物晶型和復(fù)雜制劑科學(xué)領(lǐng)域，已為各大上市藥企高質(zhì)量完成多個晶型研究項目，包括制劑中活性成分的晶型轉(zhuǎn)變研究，特別是低含量（輔料干擾大）、無定形API存在以及前處理可能會造成轉(zhuǎn)晶情況等，為藥品上市保駕護航。

參考文獻：

[1] Dipy M. Vasaa , Peter L.D. Wildfonga. Solid-state transformations of ribavirin as a result of high-shear mechanical processing. International Journal of Pharmaceutics 2017, 524(1-2), 339-350.

[2] J.Y. Khoo et al. Process-induced phase transformation of carbamazepine dihydrate to its polymorphic anhydrates. PowderTechnology 2013, 236: 114-121.

[3] Park, H. et al. Understanding Dynamics of Polymorphic Conversion during the Tableting Process Using In Situ Mechanical Raman Spectroscopy. Mol. Pharmaceutics 2020, 17, 3043– 3052.

[4] C.B. Potter et al. Investigation of polymorphic transitions of piracetam induced during wet granulation. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2017, 119: 36-46.