晶型干貨 | 動態(tài)水分吸附儀DVS在晶型研究中的應用

動態(tài)水蒸氣吸附儀DVS

動態(tài)水蒸氣吸附儀（Dynamic Vapor Sorption, DVS）利用高精度微量天平監(jiān)測樣品在水分吸附和脫附過程中的重量變化，以評估樣品在特定溫度和濕度條件下對水分的反應。DVS技術以其快速檢測、高靈敏度、小樣品量和自動化操作等優(yōu)點，在研究水分吸附/脫附特性方面發(fā)揮著重要作用。

水分是藥物研究中不可忽視的因素，它影響著藥物的生產、儲存和使用。研究水分吸附/脫附現象對于深入了解樣品的物理化學性質、制劑工藝開發(fā)和確定合適的儲存條件至關重要。

Schematic diagram of DVS Advantage apparatus

動態(tài)水分吸附的結果可為選擇優(yōu)勢晶型、確定樣品存儲條件、研究無水晶型/水合物動力學穩(wěn)定濕度區(qū)間等提供數據支持。特別是對于鹽型化合物，如鹽酸鹽、鈉鹽等，配體的引入使得游離態(tài)成鹽后可能更易與水分子形成氫鍵，導致高濕度條件下吸濕增重明顯，對晶型穩(wěn)定性、原料藥存儲等帶來挑戰(zhàn)。而DVS的數據將提前揭示這些潛在的問題，幫助研發(fā)人員提早應對。

通過開展DVS測試，可在早期研發(fā)階段快速評估某一晶型的引濕性，并結合XRPD、TGA、DSC等表征手段，了解晶型穩(wěn)定區(qū)間、發(fā)現新晶型、研究水合物結晶水等。

法規(guī)要求

國內外藥檢機構對晶型研究有明確的指導原則，如《中國藥典 9103》和《FDA ANDAs》均對藥物的引濕性進行了規(guī)定。

《9103 藥物引濕性試驗指導原則》

藥物的引濕性是指在一定溫度及濕度條件下該物質吸收水分能力或程度的特性。供試品為符合藥品質量標準的固體原料藥，試驗結果可作為選擇適宜的藥品包裝和貯存條件的參考。

《FDA ANDAs 》

Pharmaceutical Solid Polymorphism Chemistry, Manufacturing, and Controls Information: Drug substance polymorphic forms can also exhibit different physical and mechanical properties, including hygroscopicity, particle shape, density, flowability, and compactibility, which in turn may affect processing of the drug substance and/or manufacturing of the drug product.

DVS技術的優(yōu)勢

1、可以在不同濕度條件下測定藥物的吸濕行為，從而計算出無定型含量，為藥物穩(wěn)定性和質量控制提供重要依據。

2、可以研究藥物的相變問題、共晶篩選、定量分析晶體中低水平的無定型物含量等方面的應用，為藥物研發(fā)提供有效手段。

3、DVS技術已被多個國家或地區(qū)的藥典收錄，具有較高的專業(yè)性和可靠性。

DVS的應用

應用一、藥物的引濕性考察

藥品的引濕性是其物理性質的關鍵因素，盡管水分不被視為雜質，但它對藥品的結晶度、滲透性和穩(wěn)定性有著顯著影響。DVS技術相較于傳統(tǒng)的靜態(tài)測定方法，具有操作簡便、耗時短、結果準確等優(yōu)點。DVS技術僅需約10mg樣品即可進行準確分析，其操作簡便、測試時間短、測試區(qū)域穩(wěn)定。美國藥典對引濕性有明確的分級標準，DVS技術能夠快速且定量地評估樣品的水分敏感性，這對于確定合適的包裝和儲存條件至關重要。

圖1 某樣品的水吸附動力學曲線,橫坐標代表相對濕度，縱坐標代表引濕增重率

該實驗從40%RH始實驗-紅色的線，連續(xù)兩個循環(huán)，先從40%RH到90%RH（Cycle 1 sorp），然后從90%RH回到0%RH（Cycle 1 Desorp），再從0%RH到90%RH（Cycle 2 sorp），90%RH回到0%RH（Cycle 2 Desorp），最后0%RH回到40%RH（Cycle 3 sorp）。

從圖中可以觀察到，樣品的最大濕增重率約為6%，表明該樣品具有一定的引濕性（引濕增重率介于2%至15%之間）。

藥物可能存在多種晶型，這些晶型在環(huán)境條件（如溫度、濕度、光照、壓力等）的影響下可能會發(fā)生轉變，從而影響藥物的有效性和安全性。因此，研究晶型物質狀態(tài)的穩(wěn)定性對于確保藥物質量至關重要。DVS技術是評估不同晶型藥物穩(wěn)定性的常用手段。通過監(jiān)測樣品在不同濕度條件下的水分吸附和脫附行為，可以推斷出晶型的穩(wěn)定性。

圖2 展示了不同晶型樣品C的吸附和解吸曲線

其中，C的I型以正方形表示，C的II型以三角形表示，C的III型以圓形表示。實線代表吸附曲線，虛線代表解吸曲線

從圖中可以觀察到，在吸附過程中，III型在75%相對濕度下質量增加了約5%，而所有C晶體在90%RH以上均顯示出潮解現象。在脫附過程中，II型的曲線與吸附曲線幾乎完全重合，表明其結構在吸附和脫附過程中保持不變。相比之下，III型和I型的脫附曲線并未遵循其自身的吸附曲線，而是與II型的變化曲線相近，且在吸附過程中均顯示出階躍式變化，這表明它們可能發(fā)生了結構轉化?；趯嶒灲Y果，可以初步判斷C晶體的穩(wěn)定性順序為II型＞I型＞III型。這一結論對于優(yōu)化藥物的制劑工藝和儲存條件具有重要意義。

在等溫、濕度遞增的環(huán)境中進行吸附，脫附與再吸附、脫附。藥物在水蒸氣吸附脫附過程中經常會伴隨著相變或者水合物的轉變，根據DVS中的水分吸附等溫曲線，計算結構的化學計量，進而判斷轉變動力學過程。

XRD分析結合圖1的DVS曲線顯示，在室溫條件下，RH＞40%情況下，無水物I形逐步吸水轉變?yōu)樗衔颕I形；在RH＜10%后，水合物II形逐步脫水變成無水物I形。即無水物I形和水合物II形在不同濕度下，可相互轉化。

藥物在水蒸氣吸附和脫附過程中可能會發(fā)生相變或水合物的轉變，這些變化對藥物的穩(wěn)定性和療效有顯著影響。DVS技術為我們提供了一種有效的方法來研究藥物在不同濕度條件下的水合物形成和相變過程。通過這些研究，我們可以更好地理解藥物的物理化學性質，并優(yōu)化其儲存和使用條件。

無定型未形成規(guī)則晶體結構的狀態(tài)，這種狀態(tài)的藥物通常具有較高的溶解度和生物利用度，但穩(wěn)定性較差，容易受到環(huán)境因素影響。無定型影響藥物藥效、存貯及穩(wěn)定性等，因此無定型的含量精確測定較為重要。DVS技術通過測定藥物在不同濕度條件下的吸濕行為，有助于精確計算無定型含量。

DVS技術提供了一種高效的方法來測定無定型含量，相較于其他技術如PRXD和DSC，DVS技術所需的樣品量更少，檢測限更低。PRXD通常需要300-400mg樣品，檢測限（LOD）為10%；DSC需要4-10mg樣品，LOD為5%；而DVS僅需5-50mg樣品，LOD可達0.05%。

下圖為某微粉化樣品的DVS曲線

圖4 a圖-某微粉化樣品的吸附脫附曲線，b圖-殘重與無定型含量的標準曲線

從圖a可以看出，當RH從5%進階式增到95%，樣品吸水，不好檢測；但當結晶出現時，樣品會隨著一水合物的形成，釋放出水分并且親水性隨之降低。比較吸附和脫附曲線，通過圖b中剩余重量對吸水量的函數計算樣品中無定型含量。

新陽唯康的優(yōu)勢

藥物多晶型研究貫穿于原料藥研究、制劑研究各個階段。新陽唯康是國內率先將拉曼光譜技術應用于復雜制劑中的藥物固態(tài)研究的企業(yè)，配備PXRD、拉曼、DSC、DVS、TGA、PSD等進口設備及最新配件，專注深耕藥物晶型科學領域，致力于為客戶解決藥物研發(fā)過程中最具挑戰(zhàn)性的問題，打破晶型壁壘，挑戰(zhàn)高端制劑，已為各大上市藥企高質量完成大量晶型研究項目，為藥品上市保駕護航。期待為各位伙伴提供高效精準的晶型解決方案，助力晶型藥物的研發(fā)。

參考文獻：

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