新陽專利：卡博替尼、艾樂替尼、色瑞替尼藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用

研究背景-非小細(xì)胞癌

肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，尤其是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），非小細(xì)胞肺癌的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)居高不下，尤其是在城市人口中，其死亡率在惡性腫瘤中排名第一。

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）包括鱗狀細(xì)胞癌、腺癌和大細(xì)胞癌，與小細(xì)胞肺癌相比，其癌細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂速度較慢，擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移也相對(duì)較晚。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌病例的80%，男性發(fā)病率約為50/10萬，女性接近30/10萬。大多數(shù)非小細(xì)胞肺癌患者在確診時(shí)已是晚期。

克唑替尼是治療間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排陽性的非小細(xì)胞肺癌的一線藥物，但是患者在用藥治療1年后，易產(chǎn)生耐藥性。艾樂替尼和色瑞替尼均是第二代ALK抑制劑，用于治療經(jīng)由克唑替尼治療失敗(產(chǎn)生耐藥性)的ALK陽性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。色瑞替尼、艾樂替尼通過抑制ALK的自磷酸化、ALK介導(dǎo)的下游信號(hào)蛋白STAS3的磷酸化和ALK依賴性癌細(xì)胞的增殖來發(fā)揮作用。在臨床前模型中，色瑞替尼抑制ALK的抗腫瘤效果是克唑替尼的20倍。

60％的非小細(xì)胞肺癌NSCLC患者中存在MET(間肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體)基因過表達(dá)，MET基因是NSCLC的一種重要的腫瘤驅(qū)動(dòng)基因?？ú┨婺崾且环N多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑，通過抑制間肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體 (MET)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體 (VEGFR2)和傳染期間重排基因(RET)，可以阻斷腫瘤細(xì)胞的發(fā)生和發(fā)展?？ú┨婺嵩?012年經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療不可手術(shù)切除的惡性局部晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌。越來越多的臨床數(shù)據(jù)表明卡博替尼可用治療非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌及肝細(xì)胞癌等。

挑戰(zhàn)

1、色瑞替尼、艾樂替尼、卡博替尼均屬于難溶于水的藥物，導(dǎo)致其絕對(duì)生物利用度較低。

2、藥物的無定型因?yàn)槠浞肿拥臒o序排布，相對(duì)于其晶態(tài)而言，在體液中具有更高的溶解速率。但是無定型藥物內(nèi)分子的不穩(wěn)定，容易轉(zhuǎn)化為藥物的晶態(tài)，成為藥物制備無定型的障礙。

研究目標(biāo)

本研究旨在解決現(xiàn)有技術(shù)的挑戰(zhàn)，具體目標(biāo)包括：

為了提高藥物溶出度和穩(wěn)定性，期望能制備出色瑞替尼、艾樂替尼和/或卡博替尼的藥物組無定型，同時(shí)，該藥物組合物的熱穩(wěn)定性可滿足較高制劑工藝溫度要求。

技術(shù)亮點(diǎn)

1、本研究得出的色瑞替尼、艾樂替尼或卡博替尼的藥物組合物，相對(duì)于藥物原研產(chǎn)品藥物活性組分的游離堿形式、鹽型等，其在唾液、腸道等pH環(huán)境下具有更高的溶出速率，從而有效的提高其生物利用度。

2、本研究得出的藥物組合物中活性成分以無定型態(tài)存在，在加速條件(40℃、75％相對(duì)濕度)下至少3個(gè)月不發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變。同時(shí)，該藥物組合物的熱穩(wěn)定性可滿足較高制劑工藝溫度要求。

新陽唯康

新陽唯康是國內(nèi)率先將拉曼光譜技術(shù)應(yīng)用于復(fù)雜制劑中的藥物固態(tài)研究的企業(yè)，配備全國最頂尖的拉曼設(shè)備，專注深耕藥物晶型科學(xué)領(lǐng)域，致力于為客戶解決藥物研發(fā)過程中最具挑戰(zhàn)性的問題，打破晶型壁壘，挑戰(zhàn)高端制劑，已為各大上市藥企高質(zhì)量完成多個(gè)晶型研究項(xiàng)目，為藥品上市保駕護(hù)航。

新陽唯康擁有58項(xiàng)專利，其中包括28項(xiàng)發(fā)明專利；已為50多種藥物開發(fā)固態(tài)改良型劑型并進(jìn)行專利保護(hù)。新陽唯康與國際多所高校保持長(zhǎng)期的產(chǎn)學(xué)研合作，發(fā)布SCI論文超過120篇，領(lǐng)域涉及晶型、拉曼、人工智能等。